IНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування препарату

ЛЕТЕРО

(LETERO)

Склад:

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; повідон; оболонка: Opadry yellow 03B82401 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, тальк).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Летрозол.

Код АТС L02B G04.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Ад’ювантна терапія гормонопозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузний період.
• Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.
• Терапія поширених форм раку молочної залози в жінок у постменопаузний період як препарат першої лінії.
• Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузний період в разі прогресування захворювання після попередньої терапії тамоксифеном або іншими антиестрогенами.
• Неоад’ювантна терапія жінок у постменопаузний період з локалізованим гормонопозитивним раком молочної залози, яка надає можливість для подальшого хірургічного лікування, що до проведення терапії хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування повинна відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Ендокринний статус, характерний для передменопаузного періоду.
• Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда – П’ю).
• Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза ЛЕТЕРО становить 2,5 мг 1 раз на добу щоденно. В ад’ювантній терапії лікування препаратом ЛЕТЕРО має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном нагляд за хворими та лікування препаратом ЛЕТЕРО має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію препаратом ЛЕТЕРО слід продовжувати до тих пір, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційної підготовки рекомендований постійний нагляд за хворими. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда – П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ≥ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

Побічні реакції.

ЛЕТЕРО цілком задовільно переноситься як засіб першої та другої лінії терапії поширених форм раку молочної залози, а також як засіб ад’ювантної терапії ранніх форм раку молочної залози та засіб лікування хворих на рак молочної залози, які раніше отримували стандартну терапію тамоксифеном.

Майже у третини пацієнток, яким застосовували летрозол при метастазах і в неоад’ювантній терапії, приблизно у 80 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і летрозол, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Побічні реакції, що спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження як побічні реакції згадували припливи, артралгію, нудоту та стомлюваність. Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, алопеція чи вагінальна кровотеча).

Перелік побічних реакцій при застосуванні летрозолу за даними як клінічних досліджень, так і постмаркетинговими дослідженнями наведено у Таблиці 1.

Таблиця 1

⁽¹⁾ — у тому числі нервозність, дратівливість;

⁽²⁾ — у тому числі парестезії, гіпостезії;

⁽³⁾ — у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен;

⁽⁴⁾ — у тому числі еритематозний, плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висипи;

⁽⁵⁾ — у тому числі астенія та тривожність;

⁽⁶⁾ — тільки при метастатичному ураженні/ неад’ювантному режимі;

⁽⁷⁾ —  при ад’ювантній терапії незалежно від причинного зв’язку у групах, де пацієнти приймали летрозол та тамоксифен, спостерігалися відповідно такі побічні реакції: тромбоемболічні явища (2,1 % проти 3,6 %), стенокардія (1,1 % проти 1,0 %), інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,5 %) і серцева недостатність (0,8 % проти 0,5 %);

⁽⁸⁾ — після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном із медіаною тривалості лікування 60 місяців для летрозолу та 37 місяців для плацебо відзначали такі побічні реакції для летрозолу та плацебо відповідно (за виняткомі випадків переходу на прийом летрозолу): вперше діагностована стенокардія або ускладнення її перебігу (1,4 % проти 1,0 %), стенокардія, що потребувала хірургічного втручання (0,8 % проти 0,6 %), інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %), тромбоемболічні порушення (0,9 % проти 0,3 %), інсульт/ транзиторні порушення мозкового кровообігу (1,5 % проти 0,8 %).

За частотою побічні реакції поділено на такі категорії: дуже поширені (≥ 10 %), поширені (від ≥ 1 % до < 10 %), непоширені (від ≥ 0,1 % до < 1 %), мало поширені (від ≥ 0,01 % до < 0,1 %), виняткові (< 0,01 %), окремі випадки (неможливо оцінити виходячи з наявних даних).

Передозування.

Клінічного досвіду щодо передозування летрозолом немає. Дослідження на тваринах виявили, що ЛЕТЕРО демонструє лише незначний ступінь гострої токсичності. У клінічних дослідженнях найвищою одноразовою та багаторазовою дозами, які тестували у здорових добровольців, були відповідно 30 мг та 5 мг, до того ж доза у 5 мг – найвища, яку досліджували у пацієнток у постменопаузному віці із раком молочної залози. Усі ці дози добре переносилися. Відсутні клінічні дані щодо конкретної дози препарату ЛЕТЕРО, що може спричинити появу загрозливих для життя симптомів.

Специфічний антидот для лікування передозування не відомий. Загалом, у таких випадках необхідно проводити підтримувальну, симптоматичну терапію та постійний моніторинг основних показників життєдіяльності організму.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає належних даних щодо застосування препарату ЛЕТЕРО вагітним жінкам.

Препарат ЛЕТЕРО протипоказаний для застосування у період вагітності.

Лактація. Препарат ЛЕТЕРО протипоказаний для застосування під час годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Лікарю слід обґрунтувати необхідність застосування відповідних засобів контрацепції жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у перименопаузному періоді або жінок, які вступили до постменопаузного періоду нещодавно до підтвердження їх постменопаузного статусу).

Діти.

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Особливості застосування.

Немає відомостей з ефективності, що вказували б на можливість застосування препарату ЛЕТЕРО для лікування чоловіків із раком молочної залози.

При порушенні функції нирок

Немає даних щодо застосування препарату ЛЕТЕРО для лікування пацієнток із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити потенційний ризик і очікуваний ефект лікування.

Вплив на кістки

Оскільки летрозол знижує рівень циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральну щільності кісток. У жінок з остеопорозом або які мають ризик розвитку остеопорозу, мінеральна щільність кісткової тканини необхідно оцінювати методом денситометрії, наприклад DEXA-сканування, на початку лікування і  регулярно протягом лікування. При необхідності потрібно розпочати лікування або профілактику остеопорозу під ретельним наглядом лікаря.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

ЛЕТЕРО містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, слід попереджати пацієнток про те, що при виникненні цих симптомів слід відмовитись від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У клінічних дослідженнях було показано, що при одночасному призначенні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущих взаємодій не спостерігається, незважаючи на той факт, що циметидин є відомим інгібітором однієї з ізоформ цитохрому Р450, що може брати участь у метаболізмі летрозолу, за даними досліджень in vitro.

Не було також продемонстровано клінічно значущої взаємодії летрозолу з деякими препаратами, що часто застосовуються, такими як бензодіазепіни, барбітурати, нестероїдні протизапальні засоби, парацетамол, фуросемід, омепразол.

Клінічного досвіду застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – 2А6 і 2С19 (останнього – помірно). Причому, як відомо, ізофермент CYP2A6 не бере помітної участі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro також було показано, що летрозол не здатний суттєво пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Проте слід бути обережними при одночасному застосуванні ЛЕТЕРО і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів, особливо в разі, якщо такі препарати мають невеликий діапазон терапевтичних концентрацій.

Фармакологічні властивості.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

Фармакодинаміка.

У тих випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від присутності естрогенів, усунення опосередкованих естрогенами стимулювальних ефектів є передумовою для відповіді пухлини на терапію. У жінок у постменопаузний період естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени (в першу чергу, андростендіон і тестостерон), що синтезуються в надниркових залозах, на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічного інгібування ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогену в периферичних тканинах і самій пухлинній тканині.

Летрозол є нестероїдним конкурентним інгібітором ароматази. Препарат пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з небілковою частиною гемоглобіну ароматази цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузному періоді одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1, 0,5 і 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48 – 78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузному періоді щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 до 5 мг призводить до зниження рівнів естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою цих доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів, яке підтримується протягом всього періоду лікування у цих пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузному періоді, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах   0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузному періоді, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулювального гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, які оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T₄ і T_3.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Середня величина абсолютної біодоступності становить 99,9 %. Прийом їжі лише незначно знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі препарату ЛЕТЕРО натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7±18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому ЛЕТЕРО можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить приблизно 80 % від його рівня в плазмі крові. Після прийому 2,5 мг ¹⁴C-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності в плазмі крові припадає на незмінену активну речовину. Отже, системна дія метаболітів летрозолу незначна. Летрозол швидко розподіляється в тканинах. Очікуваний обʼєм розподілу в стані рівноваги становить приблизно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол метаболізується з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки (4,4ʼ-метанолбісбензонітрил). Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/годину). Перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під дією ізоферментів 3A4 та 2A6 цитохрому P450, але їхній індивідуальний внесок у кліренс летрозолу in vivo не був доведений. При одночасному застосуванні циметидину, який, як відомо, пригнічує тільки ізофермент 3A4, не відбудеться зниження кліренсу летрозолу, припускають, що in vivo ізофермент 2A6 відіграє важливу роль у загальному кліренсі. Зниження ступеня всмоктування (AUC) і збільшення максимальної концентрації (C_max) не спостерігалося.

Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузному періоді 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2±7,6 % радіоактивності, у калі – 3,8±0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7±7,8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти і 6 % – на незмінений летрозол.

Очікуваний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводились за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу та виведення з сечею глюкуронідних кон’югатів його карбінолового метаболіту не змінювалося після одноразової дози 2,5 мг. Показники С_max, AUC та напіввиведення метаболітів не визначалися. У подібному дослідженні, проведеному за участю добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки темно-жовтого кольору круглі, злегка двоопуклі, зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою з вигравіруваними написами «Н» з одного боку та «5» – з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці фірми-виробника при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 1 або по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД

HETERO LABS LIMITED

Місцезнаходження.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.